​阿尔兹海默病走出“技术沉没周期”

阿尔兹海默病走出“技术沉没周期”

文 | 医曜

1906 年，美国发明家德 · 福雷斯特发明了电子三极管，奠定了现代电子学的基石。然而，在人类攻破突破电子学瓶颈后，却在医药领域遇到了新的 " 瓶颈 "。 

在同年 11 月举行的第 37 届精神病学家会议上，一位名叫阿洛伊斯 · 阿尔茨海默的医生，向世界报告了一种全新的精神疾病。在对一例具有进行性痴呆表现的 51 岁女性遗体进行解剖后，他惊人的发现患者脑内遍布着大量深色淀粉样斑块。四年后，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（简称 AD）。 

此后 100 多年的时间中，无数学者、药企在阿尔茨海默病药物研发中投入大量的时间与金钱，然而换来的却只有一个又一个的失败案例。 

根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，仅 2000-2017 年间，全球累计在阿尔茨海默病药物上的研发投入就超过 6000 亿美元，失败的临床药物超过 300 种，失败率高达 99.6%，占所有药物研发失败率首位。 

攻克阿尔茨海默病，不仅拥有极大的财富价值，甚至已经成为当今世界医药人迫切想要实现的梦想之一。 

01 AD 陷入 " 技术沉没周期 "

人们对于 AD 的探索，犹如盲人摸象，一直没有找到准确的方向。 

认知下降，是 AD 的典型特征，但它同时也是自然衰老的特征之一，两者之间的最大区别在于 AD 会加速认知下降的速度。即使如此，但这种认知下降也是一种极为漫长的过程，很可能长达二十年时间，如此长的时间跨度造成了人类攻克 AD 的道路举步维艰。 

图：衰老与阿尔兹海默病，来源：西部证券  

尽管人类已经与 AD 奋战百年，但却始终没有准确找到它的发病机制，一切仍旧是个谜团。为了接近真相，科学家提出了多种假说来进行验证，如 A β 级联假说、Tau 蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说。 

但可惜的是，至今为止并没有哪一种假说得到了业界的公认，这才是为何人类在 AD 领域毫无收获的本质原因。 

◆ A β 级联假说

淀粉样斑块是 AD 的主要病理特征之一，它是由 A β 沉积形成，自然也就被认为是人类攻破 AD 的突破口之一。A β 级联假说成为目前最主流的 AD 药物研发路径。 

这种假说认为，在正常生理条件下，A β 的生成与清除处于一个动态平衡的过程，但在病理情况下，A β 生成增多或者清除减少，导致平衡被打破。A β 过度沉积在脑内从而引起了一系列的病理过程，这些病理过程反过来又使 A β 增多，形成了级联式的放大效应。 

图：A β 级联假说示意图  

基于此，有科学家提出选择性结合和消除 A β 淀粉样蛋白聚集体的方式，以此来寻求扭转 AD 中的神经退行性过程。 

◆ Tau 蛋白异常磷酸化假说

AD 患者的病理特征并非只有淀粉样斑块，神经元纤维缠结也是主要病理特征之一，它是由神经原纤维异常聚集而形成的，其主要成分是高度磷酸化的 Tau 蛋白。 

图：Tau 蛋白过度磷酸化假说示意图，来源：中国银河证券  

当 Tau 蛋白发生高度磷酸化时，可以从微管中解离出来，失去对微管的稳定作用，导致物质运输受损、神经纤维退化，从而引起 AD 症状。 

◆胆碱能假说

胆碱能假说是最早的一种关于 AD 致病机理的学说。 

乙酰胆碱与人的认知和记忆密切相关，而 AD 患者脑内的胆碱能神经元出现严重缺失的情况，中枢胆碱能神经递质不足，从而导致定向力障碍、记忆减退、行为和个性改变等。 

目前已经上市的 AD 药物，大多数根据胆碱能假说研发的，但显然它们并没有完全解决人类在 AD 上的问题。 

致病因素成谜、病程进展周期长、临床指标差异大、诊断难度大，AD 新药研发陷入长时间的 " 技术沉没周期 "。

02 药企 " 研发黑洞 "

回溯药企 AD 研发历程，堪称一部人类药物研发失败史。 

2012 年，强生 / 辉瑞的单抗药物 Bapineuzumab 的 III 期临床试验失败； 

2014 年，罗氏宣告 Gantenerumab 的 III 期临床试验失败； 

2016 年，礼来宣告 III 期临床药物 Solanezumab 没有达到主要临床终点； 

2017 年，默沙东宣布停止开发 BACE 抑制剂药物 Verubecestat； 

2018 年，强生宣布其终止了 BACE 抑制剂剂 Atabecestat II/III 期临床试验……  

无数药企投入巨额资金却都折戟沉沙，不能不让人生出绝望的挫败感。 

在 2021 年之前，FDA 仅批准过 6 种治疗 AD 的药物，包括：他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加兰他敏（Galantamine）、美金刚（Menantine）以及美金刚 / 多奈哌齐复方制剂。 

图：获批上市的部分 AD 药物，来源：天风证券

其中，前四种都是基于胆碱能假说而开发的乙酰胆碱酶（AchE）抑制剂；美金刚为 N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻 AD 的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。 

同时，目前已获批的 AchE 抑制剂都有不同程度的副作用。1993 年获批的他克林，会损伤线粒体，抑制 DNA 合成蛋白质，诱导细胞凋亡，导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应，最终无奈退市；多奈哌齐是我国使用最多的 AD 药物，其严重不良反应表现包括神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）。 

2019 年，绿谷制药的甘露特钠胶囊在国内获批上市，用于治疗轻度至中度 AD，改善患者的认知功能，是我国第一款治疗 AD 的原创新药。其作用机制是重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制 AD。 

然而，该药自上市以来就一直争议不断，主要疑问指向其Ⅲ期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、疗效曲线突变诡异等方面。因此，即使进入医保后价格大幅下降，销售额也远没有想象中的理想。 

随着全球人口老龄化的加剧，AD 患者数量持续升高，据 World Alzheimer Report 数据显示，2015 年 AD 患者人数为 4680 万，预计 2030 年增长至 7470 万，到 2050 年时，这个数字将会达到 1.3 亿。 

" 无药可治 " 的困境让 AD 成为全球暗藏机遇最大的药物品类，也有望成为继心血管疾病、脑血管疾病和癌症之后，全球第四大药物市场。 

03 百炼终成钢

传统疗法迟迟无法满足 AD 用药需求的情况下，人类终于在 2021 年取得了新的突破。 

2021 年 6 月，FDA 批准渤健的 Aduhelm 上市，这是第一款基于 A β 级联假说的药物，也是第一款治疗 AD 本身的药物。Aduhelm 选择性识别 A β 构象表位的免疫球蛋白 G1 ( IgG1）单克隆抗体，与患者脑组织中的 A β 沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，从而影响 AD 发病进程。 

基于临床数据，渤健向世人证明，Aduhelm 可以显著使患者的淀粉样斑块减少，这也是它之所以能够获得 FDA 批准的原因。但这种淀粉斑块到底是不是阿尔兹海默症的诱发因素，依然存在争议，而 Aduhelm 并未向市场证明这一点，同时 Aduhelm 还存在明显的副作用，这也是它最终商业化失败的原因。 

不过，Aduhelm 的失败并没有让渤健放弃 AD 药物研发，基于 Aduhelm 的失败经验，渤健在两年之后带着另一款产品 Leqembi 重新回到大众视野，让人们再次看到了攻克 AD 的曙光。 

2023 年 1 月，FDA 宣布完全批准由卫材和渤健联合开发的 AD 新药仑卡奈单抗（Leqembi），用于治疗早期 AD 患者的上市，成为全球首个能延缓 AD 进程的药物。2024 年 1 月，该药在中国获批。 

III 期临床研究结果表明，与安慰剂相比，Leqembi 治疗组患者 CDR-SB（量化痴呆症状的各种严重程度）下降减少了 27%。在意向治疗（ITT）人群的分析中评分差异值为 -0.451（p=0.00005）。在安全性方面，Leqembi 显著降低了脑肿胀的发生率，接受 Leqembi 治疗的患者中仅有 13% 出现脑肿胀。由于其良好的安全性数据，上市后未被添加 " 黑框警告 "。 

图：Leqembi 达到了临床主要终点，来源：卫材公告  

Leqembi 的成功获批初步验证了 A β 假说的有效性，是 AD 领域药物开发的标志性事件，被认为是 AD 治疗的新开端。 

在 Leqembi 上市的半年之后，礼来也实现了 AD 领域的突破，披露了 AD 新药 Donanemab 的最新完整 3 期临床数据。与安慰剂相比，接受 Donanemab 治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了 39%；52% 的受试者在 1 年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求，72% 的受试者在 18 个月内完成。 

从临床研究数据来看，Donanemab 的疗效更优于 Leqembi，礼来也就此提交了上市申请。不过，这并没有帮助 Donanemab 顺利上市，FDA 在今年 3 月份最终决定推迟 Donanemab 药物的上市批准，并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性。 

04 AD 研发终现曙光

Leqembi 的成功，打开了 AD 治疗领域新世界的大门，已然成为 AD 药物研发新路径。 

接下来，各大药企或将沿着这一路径开始进行疗效和安全性的比拼。 

除了 Leqembi 和 Donanemab 之外，在 AD 治疗领域，有 127 种潜在药物正在进行共 164 项临床试验。其中，处于 III 期临床阶段的试验共 48 项，涵盖 32 款药物；处于 II 期临床阶段的试验共 90 项，涵盖 81 款药物；处于 I 期临床阶段的试验共 26 项，涵盖 25 款药物。 

基于 A β 假说的疗法是其中资金和研究投入最多的类型，进入临床开发的产品还有礼来的 Remternetug、Annovis Bio 的 buntanetap、勃林格殷格翰的 iclepertin、阿斯利康 / Cerveau Technologies 等。 

图： AD 在研药物进展情况

除靶向 A β 路径外，还有其他很多研发路线也在不断取得进展，包括在糖尿病和减肥领域大放异彩的 GLP-1 药物司美格鲁肽，针对 AD 适应症的开发正处于 III 期临床阶段。 

对于 AD 而言，越早发现，越早治疗，就越容易延缓病程。然而，目前尚没有针对 AD 的早筛产品上市。 

基于这一背景，不少药企选择跳过早期诊断环节，直接研发 AD 疫苗，希望通过自身免疫的方式清除 A β 淀粉样蛋白或 Tau 蛋白，为治疗阿尔茨海默病开辟了另一条道路。这其中，AC Immune 和强生共同研发的 AD 的疫苗 ACI-24.060 于 2023 年 6 月获得 FDA 授予的突破性疗法资格认定，目前正在进行 II 期临床试验。 

AD 领域又燃起星星之火，有望点燃 AD 赛道长期被抑制的火焰，随着越来越多的资本入局，人类或将开始在 AD 赛道全力奔跑。